Стресс по наследству 30.10.2015

В последнее время все чаще говорят о том, что образ жизни родителей, их жизненный опыт влияет на то, какими будут их потомки. Например, голод или психологический стресс, которые пришлось пережить предыдущему поколению, скажется на психологии и обмене веществ у следующего поколения.

Два года назад исследователи из Университета Эмори опубликовали в Nature Neuroscience статью, в которой рассказывали, что у испуганных мышей появлялись детеныши, которые боялись того же самого, что и родители. Другой известный пример - повышенная предрасположенность к диабету и ожирению детей и внуков голландских женщин, переживших знаменитый голод зимой 1944 года. (Здесь, как мы понимаем, дело не в специфических особенностях голландского голода, а в том, что биологи и медики обратили внимание на данную историческую ситуацию и попробовали ее исследовать.) Таких наблюдений сейчас накопилось, повторим, уже достаточно, однако здесь есть одна проблема: ни голод, ни психологический стресс, ни другие подобные им воздействия извне не создают мутаций, не меняют генетический код, выраженный в последовательности нуклеотидов в ДНК. Возникает вопрос, как тогда все это передается по наследству.

Считается, что подобного рода эффекты обязаны своим существованием эпигенетическим механизмам, которые управляют активностью генов. Их существует несколько видов, основные из которых - метилирование азотистых оснований ДНК, модификации гистонов (белков-упокавщиков ДНК) и действие регуляторныхе РНК. И метильные группы, и модифицированные гистоны, и регуляторные РНК могут надолго, едва ли не на всю жизнь, менять функционирование тех или иных генов, причем включаются подобные механизмы часто как раз под влиянием внешних факторов. Более того, по некоторым данным, характер эпигенетических изменений может передаваться по наследству. Однако о том, как именно это происходит - и происходит ли - до сих пор ведутся жаркие споры.

Чтобы перейти в следующее поколение, модификации должны сохраняться в половых клетках, однако до поры до времени все эксперименты указывали на то, что у животных при созревании половых клеток все эпигенетические метки стираются. Но два года назад в Science вышла статья, в которой говорилось, что в некоторых участках ДНК половых клеток такие метки все же сохраняются (в той статье речь шла о метилировании ДНК). А в прошлом году специалисты из Цюрихского университета сообщили о том, что некоторые регуляторные РНК могут служить переносчиками стрессового опыта от родителей к потомкам: после того, как мышей подвергали стрессу, регуляторные молекулы появлялись как в гиппокампе и сыворотке крови, так и в сперматозоидах. И детеныши, которые получались после оплодотворения такими сперматозоидами, демонстрировали в поведении и метаболизме те же послестрессовые особенности, которые были у их родителей.

Все указывало на то, что, по крайней мере, эпигенетические настройки, связанные с регуляторными РНК, могут передаваться из поколения в поколение. Оставалось только непосредственно подтвердить причинно-следственную связь между такими РНК и переданным эффектом. Это сделали Трейси Бейл (Tracy Bale) и ее коллеги из Пенсильванского университета. К настоящему времени у них накопились данные о том, что потомство самцов, которых подвергали стрессу (будь то постоянный белый шум, или запах хищника, или регулярное ограничение подвижности), реагирует на подобные обстоятельства уже слабее, что, в частности, заметно по меньшему уровню стрессового гормона кортикостерона. С другой стороны, удалось обнаружить, что в сперматозоидах стрессированных мышей-отцов накапливаются несколько видов регуляторных РНК (точнее, они называются микрорегуляторными, микроРНК, из-за своих небольших, по сравнению с прочими классами РНК, размеров).

В новых своих опытах, описанных в статье в PNAS, исследователи брали микроРНК и вводили их в оплодотворенные яйцеклетки нормальных мышей, после чего их имплантировали самкам и ждали, когда появятся мышата. Впоследствии у них проявлялась такая же ослабленная реакция на стресс, что и у тех, которые родились непосредственно от напуганных самцов. Было очевидно, что все дело именно в чужих микроРНК, потому что весь генетический материал пришел от обычных родителей, которых ничем не пугали.

Обычно микроРНК подавляют активность генов. Как и ожидалось, некоторые гены в яйцеклетках после введения регуляторных РНК не работали. Авторы работы также попытались проанализировать состояние гипоталамуса, мозговой железы, контролирующей огромное число физиологических и поведенческих реакций (от сна и еды до размножения). От гипоталамуса, среди прочего, зависит и уровень кортикостерона. Действительно, у мышей, выросших из обработанных микроРНК оплодотворенных яйцеклеток, некоторые гены в нем работали иначе; любопытно, что они имели отношение к коллагену и белкам межклеточного матрикса. Как это связано с реакцией на стресс, не вполне понятно. Возможно, изменения в синтезе соединительнотканного коллагены и матриксных белков влияет на проницаемость гематоэнцефалического барьера, что стоит между кровью и мозгом - что, в свою очередь, влияет на чувствительность гипоталамуса к стрессовым сигналам.

Вообще же еще нужно будет выяснить, как перемены в генетической активности на самых ранних этапах развития приводят к переменам в реакции на стресс. Микрорегуляторные РНК здесь действуют, очевидно, опосредованно: их уровень не возобновляется каждый раз после клеточного деления, и в мозге у взрослых мышей их количество становится уже вполне обычным. С другой стороны, интересно было бы узнать, через какие молекулярные механизмы стресс может влиять на микроРНК в сперматозоидах, и что происходит в таком случае со сперматозоидами следующих поколений. Наконец, стрессовый ответ довольно сложен по структуре, и разные его аспекты вполне могут быть связаны с разными РНК.

Полученные данные вполне согласуются с результатами цюрихской группы, о которых мы говорили выше: там тоже речь шла о влиянии стресса, микроРНК и мужских половых клетках. Кстати говоря, по мужской линии может передаваться не только стресс, но и ожирение, причем передается оно вроде бы только сыновьям - об этом несколько лет назад сообщали исследователи из Университета Огайо (хотя те эксперименты ставили опять же на мышах). Заметим, однако, что до каких-то медицинско-клинических выводов здесь еще довольно далеко: мы пока еще не знаем, при каких условиях срабатывает эпигенетическая наследственность, и как в обычных, не-лабораторных условиях отделить "генетику" от "эпигенетики".